Etiopatogeneza Kušingove bolesti konja

Kušingova bolest konja se uglavnom dovodi u vezu sa tumorom srednjeg režnja hipofize. Do skora se smatralo da je hiperadrenokorticizam rezultat preteranog lučenja ACTH u hipofiznom tumoru, što bi logično za posledicu imalo hiperfunkciju kore nadbubrežne žlezde i hiperkortizolemiju. Skorašnja ispitivanja su, međutim, dokazala da to i nije baš toliko jednostavno. Kušingova bolest konja je, prema svemu sudeći, kompleksnija i pored poremećaja u lučenju ACTH, obuhvata poremećaje i drugih hormona hipofize, kao što su βendorfin, αMSH i CLIP (peptid sličan kortikotropinu iz srednjeg režnja hipofize – engl. corticotropinlike intermediate lobe peptide). Ovo je značajno zbog toga što CLIP iz srednjeg režnja hipofize ne reaguje na povratnu spregu sa kortikosteroidima kao ACTH iz distalnog dela adenohipofize. Za razliku od konja, kod kojih je uzrok hiperadrenokorticizma tumor srednjeg režnja hipofize, kod drugih vrsta životinja se hiperadrenokorticizam, zavisan od hipofize, najčešće javlja zbog neoplazije pars distalis adenohipofize. Drugi problem, vezan za Kušingovu bolest kod konja je deficit dopamina. Dopamin inhibira sekreciju u pars intermedia hipofize zahvaljujući oslobađanju iz dopaminergičnih neurona u hipotalamusu. Kod tumora srednjeg režnja hipofize, pri tome, nivo dopamina se smanjuje zbog gubitka dopaminergičnih neurona, što bi hipotetički moglo da se iskoristi za drugačiji pristup u lečenju ove bolesti, primenom dopaminergičnih lekova (Mc Farlane, 2011; McGowan, 2013; Durhan, 2016; Trailović, 2019).

Kušingova bolest se kod konja češće javlja sa starenjem. To je u suštini bolest starih konja i ponija. Nije uočena rasna predispozicija, a jedino je zapaženo da se češće pojavljuje kod ženskih nego kod muških grla.

Dijagnoza i terapija Kušingove bolesti konja

Klinički simptomi ove bolesti su u velikoj meri specifični i omogućavaju da se, u najvećem broju slučajeva, postavi bar opravdana sumnja na Kušingovu bolest, koja se zatim može laboratorijski potvrditi. Najkonzistentniji laboratorijski nalazi su hiperglikemija, glukozurija, povišena aktivnost enzima jetre u krvnoj plazmi i eventualno neutrofilija i limfopenija koje se više smatraju specifičnim za pse. U pojedinim slučajevima, uzorci krvi mogu biti lipemični usled povećane količine triglicerida i holesterola. Bolest se, naravno, može potvrditi endokrinim testovima, koji pored ispitivanja funkcije kore nadbubrega uključuju i funkcije hipofize. Tako se kod Kušingove bolesti može ustanoviti povećanje bazalne koncentracije kortizola u krvnoj plazmi, iako je u mnogim slučajevima nivo kortizola samo blago uvećan ili čak normalan. Na bolest ukazuje i odsustvo normalnog dnevnog ritma kortizola, preteran odgovor na aplikaciju ACTH i neuspešna supresija nivoa kortizola u krvnoj plazmi aplikacijom deksametazona. To praktično znači, da se u dijagnostičkom postupku mogu koristiti različiti testovi, od određivanja bazalnog nivoa kortizola, do njegovog ispitivanja nakon stimulacije sa ACTH ili supresije deksametazonom (McGowan, 2013). Supresioni test deksametazonom se smatra posebno korisnim, a izvodi se tako što se prvo odredi bazalna koncentracija kortizola. Posle toga se intramuskularno ubrizgava deksametazon u dozi od 40 μg/kg (2 mg/50 kg), da bi se novi uzorci krvi za određivanje kortizola u krvnoj plazmi uzeli nakon 18 do 24 sata. Kod zdravih konja, nivo kortizola u krvnoj plazmi se smanjuje na 25 nmol/L ili manje, 24 sata nakon davanja deksametazona. Za razliku od zdravih, kod bolesnih konja, nivoi kortizola ispoljavaju samo lagan pad u odnosu na bazalni nivo (Trailović, 2019).

Kao indirektan dokaz hiperadrenokorticizma može da posluži dokazivanje rezistencije na insulin. Ovo se dokazuje povećanim nivoom insulina u krvnoj plazmi u mirovanju, netolerancijom intravenski date glukoze, izostankom povećanja koncentracije insulina u plazmi posle opterećenja glukozom i izostankom korekcije hiperglikemije u mirovanju posle davanja egzogenog insulina. Dodatno, poremećaj hipofize se može dokazati testom stimulacije tireotropnim rilizing hormonom (TRH). Ovaj hormon normalno izaziva oslobađanje TSH i prolaktina, ali kod životinja sa adenomom hipofize dovodi i do povećanja kortizola u krvnoj plazmi usled oslobađanja ACTH. Alternativni pristup potvrđivanju poremećaja hipofize je merenje nivoa hipofiznih peptida u krvnoj plazmi, kao što su ACTH, βendorfin ili αMSH (Perkins i sar., 2002; McGowan, 2013; Donaldson i sar., 2016). Nažalost, testovi za dokazivanje ovih supstanci još uvek nisu široko dostupni u kliničkoj praksi (Trailović, 2019). Definitivna potvrda Kušingove bolesti konja je moguća i postmortem, identifikacijom tumora hipofize, zajedno sa hiperplazijom kore nadbubrega. Ponekad se, kao uzrok Kušingovog sindroma, mogu ustanoviti i tumori nadbubrežne žlezde, mada su takvi slučajevi kod konja izuzetno retki.

Prikaz slučaja

Tokom poslednje dve godine, registrovali smo ukupno 4 slučaja hiperadrenokorticizma kod konja na području Beograda. Oboleli konji su bili u proseku stari 23,7 godina (21–27 godina). Najčešće uočeni simptomi su bili polidipsija i poliurija, hirzutizam i hiperhidroza. Ovde izdvajamo jedan slučaj koji se delimično razlikovao od ostalih.

Kobila stara 22 godine, polukrvna, prema anamnezi, poslednjih 7–8 meseci ima „dva velika otoka na čelu“, iznad očiju, malo je bezvoljnija i nije zbacila zimsku dlaku, iako su uveliko počele letnje vrućine. Apetit je očuvan, a ponašanje je normalno. Na osnovu preporuke „veterinara koji leči njihovog psa“, tri puta su ispitivani osnovni hematološki parametri i dva puta biohemijski parametri krvi – prvi put otprilike 4 meseca nakon uočavanja pomenutih otoka na čelu, polovinom juna, drugi put polovinom jula i treći put polovinom avgusta. Laboratorijskom analizom, u privatnoj kliničkoj laboratoriji za ljude, utvrđene su neke promene koje se sa određenom pravilnošću ponavljaju (tabela 1). Tako se u sva tri hematološka nalaza izdvajaju neutrofilija, limfopenija i eozinopenija, uz normalan broj leukocita. U poslednjem nalazu se zapažaju hemokoncentracija, zatim hipokalcijemija, hipofosfatemija i hiperglikemija. U oba biohemijska nalaza se, nadalje, ističe ekstremna hiperkalijemija (>12 mmol/l), koju smo sa rezervom prihvatili. Kobila je u par navrata dobila kortikosteroide, koji nisu doveli do povlačenja supraokularnih otoka.

Navedeni simptomi, a pre svega zimska dlaka usred leta (hirzutizam) i verovatna polidipsija i poliurija mogu da ukažu na hiperadrenokorticizam, posebno ako se uzmu u obzir prethodni laboratorijski nalazi – neutrofilija, limfopenija i hiperglikemija. Supraorbitalni otoci se mogu videti kod metaboličkog sindroma konja, međutim, u ovom slučaju je kobila bila pothranjena i bez lokalnih akumulacija masnog tkiva na drugim delovima tela. Zbog sumnje na hiperadrenokorticizam, uzeta je krv za odgovarajuća hematološka i biohemijska ispitivanja i dobijeni su nalazi koji se poklapaju sa prethodnim (tabele 1 i 2).

Hematološkim pregledom je potvrđena neutrofilija sa limfopenijom i eozinopenijom. Vrednosti su bile gotovo identične onima koje su registrovane u prethodnim nalazima, a broj eritrocita, koncentracija hemoglobina i hamatokrit su u granicama normalnih vrednosti. Koncentracije kalcijuma, fosfora, natrijuma i kalijuma su bile normalne, uz hiperglikemiju i blagu hiperkortizolemiju. Kako je koncentracija kortizola bila tik iznad gornje granice normalnih vrednosti, predloženo je da se urade dodatni endokrini testovi, pre svega test supresije deksametazonom, ili da se odmah počne sa terapijom za Kušingovu bolest. Uzimajući u obzir cene dodatnih testova i medikamenata, vlasnici su odlučili da se odmah krene sa terapijom kao da je dijagnoza Kušingove bolesti potvrđena. Prepisan je Prascend, u tabletama, koji sadrži pergolid mesilat (tablete od 1 mg). Prascend je, inače, jedini lek na svetskom tržištu zvanično registrovan za lečenje Kušingove bolesti konja i prema preporuci proizvođača se primenjuje per oralno, u dozi od 0,002 mg/kg dnevno (jedna tableta dnevno za konja od 500 kg). U početku terapije nije bilo neželjenih reakcija u smislu gubitka apetita. Nakon tri nedelje od početka tretmana, supraorbitalni otoci su skoro sasvim nestali, a posle mesec dana kobila je počela da „baca“ dlaku. Supraorbitalni otoci su nestali, uz značajnu promenu ponašanja i prema rečima vlasnika, kobila je bila mnogo živahnija tako da je jedva čekala da je izvedu u šetnju.

Tabela 2. Vrednosti osnovnih biohemijskih parametara krvi od juna do decembra